Αποτελεσματικότητα της Ιντερφερόνης- β στη θεραπεία της Πολλαπλής Σκληρύνσεως

Κούτλας Ευάγγελος, Κυριακίδης Παναγιώτης, Δερμιτζάκης Εμμανουήλ,
Ρουσάκης Ιωάννης, Ξ. Φιτσιώρης, Γεωργιάδης Γεώργιος
Νευρολογική Κλινική ΕΣΥ, Γ.Ν. Παπαγεωργίου Θεσσαλονίκη


ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Στην παρούσα εργασία μελετήσαμε την αποτελεσματικότητα της ιντερφερόνης (INF) στην υποτροπιάζουσα και την δευτεροπαθή προοδευτική πολλαπλή σκλήρυνση (MS) .Συμπεριλάβαμε 160 ασθενείς εκ των οποίων 100 είχαν υποτροπιάζουσα MS, 53 δευτεροπαθή προοδευτική και 7 πρωτοπαθή προοδευτική. Oι άνδρες ήταν 40 και οι γυναίκες 120 με εύρος ηλικίας 17-71, διάρκεια νόσου 1-30 έτη, EDSS 1-6 και διάρκεια θεραπείας με INF 18-89 μήνες. Θετική ανταπόκριση στην INF παρατηρήθηκε στο 58% των ασθενών. Το ποσοστό επιτυχίας θεωρείται ιδιαίτερα ικανο­ποι­ητικό και δίνει βάσιμες ελπίδες για θετική έκβαση όταν η ΙNF χορηγείται στα αρχικά στάδια της νόσου.

 

Λέξεις κλειδιά: πολλαπλή σκλήρυνση, ιντερφερόνη- β,

 

 

 

Efficacy of  interferon beta in the treatment of Multipe Sclerosis

E. Koutlas, P. Kyriakidis, E. Dermitzakis, J. Rousakis, X. Fitsioris, G. Georgiadis
Department of Neurology, General Hospital Papageorgiou, Thessaloniki, Greece

In this study we examined the effectiveness of interferon beta therapy in multiple sclerosis.We studied 160 patients; 40 males, 120 females, age 17-71 years, duration of MS 1-30 years.One hundred had relapsing-remitting MS, 53 secondary progressive and 7 primary progressive MS. The EDSS was 1-6 and the duration of therapy was 18-89 months. Twenty six per cent  were treated with Betaferon, 53% with Avonex and 20% with Rebif. The INF responders were 93/160 or 58%. The results were very satisfactory and we can conclude that early treatment is the best way of treating MS.    

 

 

Η εμφάνιση της ιντερφερόνης βήτα ( INF β) αποτελεί σημαντικό σταθμό στην πολλαπλή σκλήρυνση (MS) διότι είναι το πρώτο ανοσοτροποποιητικό φάρμακο που μετέβαλε την φυσική πορεία της νόσου. Σύμφωνα με τεκμηριωμένες μελέτες (κλάση Ι) η INF μειώνει το ποσοστό υποτροπών (κλινικά και στην μαγνητική τομογραφία-MRI), μειώνει τον συνολικό αριθμό των απομυελινωτικών εστιών και επιβραδύνει την αναπηρία στην κλίμακα EDSS.
Στην παρούσα μελέτη αναφέρονται τα αποτελέσματα της θεραπείας με INF σε 160 ασθενείς με υποτροπιάζουσα ( RR) ή δευτεροπαθή προοδευτική (SP) MS.

 

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Στην παρούσα μελέτη συμπεριλάβαμε 160 ασθενείς με βέβαιη MS (κριτήρια Poser ως το 2001 και Mc Donald μετά το 2001) που νοσηλεύθηκαν στην Νευρολογική κλινική του Νοσοκο­μείου Παπαγεωργίου (Θεσσαλονίκη) στο διάστημα 1999-2003.Η μελέτη ήταν προοπτική, ανοικτή, μη τυχαιοποιημένη. Τα στοιχεία που μελετήθηκαν σε κάθε ασθενή ήταν: φύλο, ηλικία, μορφή MS, διάρκεια νόσου, βαθμολογία στην κλίμακα EDSS, είδος INF και διάρκεια θεραπείας.
Ως αποτυχία της θεραπείας θεωρήθηκε η συνύπαρξη των κάτωθι :
1. η εμφάνιση άνω των 2 κλινικών υποτροπών σε διάστημα 12 μηνών ή επιδείνωση της αναπηρίας στην EDSS κατά 1 βαθμό η οποία παραμένει τουλάχιστον για 3 μήνες.
2. νέες εστίες με πρόσληψη σκιαστικού (Gd+) στην MRI ή αύξηση του συνολικού αριθμού Τ2 εστιών.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΟΜΑΔΑ Α= θετική απάντηση στην INF ( 93 ασθενείς )

Φύλο

Άνδρες 25 (26.8%), γυναίκες 68 (73.2%)

 

Ηλικία

Εύρος διακυμάνσεως: 16-71 ετών
Διάμεσος τιμή: 32 έτη
Μέσος όρος:     35 έτη
Κατανομή κατά δεκαετίες:10-19 ετών 3 ασθενείς (3.2%), 20-29  ετών 20 ασθενείς (21.5%), 30-39 ετών 34 ασθενείς (36.5 %), 40-49 ετών 26 ασθενείς (27.9%), 50-59 ετών 8 ασθενείς (8.6%),    60-71 ετών 2 ασθενείς (2.1%).

 

Διάρκεια νόσου

Εύρος διακυμάνσεως: 2-28 έτη
Διάμεσος τιμή: 9 έτη
Μέσος όρος: 7 έτη
Κατανομή κατά πενταετίες: 1-5 έτη 37 ασθενείς (39.7%), 6-10 έτη 32 ασθενείς (34.4%), 11-15 έτη 15 ασθενείς (16.1%), 16-20 έτη 8 ασθενείς ( 8.6%), 21-30 έτη 1 ασθενής (1%).

 

Μορφή MS

Πρώτο απομυελινωτικό επεισόδιο   15 ασθενείς  (16%)
Υποτροπιάζουσα (RR)                     68 ασθενείς  (73%)
Δευτεροπαθής προοδευτική               8 ασθενείς  (8%)
(με ώσεις )
πρωτοπαθής προοδευτική                  2 ασθενείς  (2.1%)

 

EDSS

Εύρος διακυμάνσεως: 1-6
Διάμεσος τιμή: 2
Μέσος όρος: 2.1
Αναλυτική κατανομή: EDSS 1-4   86 ασθενείς (92.4%), EDSS 4.5-5.5    5 ασθενείς (5.3%), EDSS 6-7.5   2 ασθενείς (2.1%).

 

Διάρκεια θεραπείας με INF

Εύρος διακυμάνσεως: 18-89 μήνες
Διάμεσος τιμή: 21 μήνες
Μέσος όρος: 23.2 μήνες
Αναλυτική κατανομή: 1.5-2 έτη 53 ασθενείς (56.9%), 2-3 έτη 19 ασθενείς (20.4%), 3-4 έτη 6 ασθενείς (6.4%), 4-5 έτη 7 ασθενείς (7.5%), 5-6 έτη 6 ασθενείς (6.4%), 6-8 έτη 2 ασθενείς (2.1%).

 

Είδος INF

Betaferon 22 ασθενείς (23.6%)
Avonex    48 ασθενείς (51.6%)
Rebif        23 ασθενείς (24.8%)

 

ΟΜΑΔΑ Β= Αρνητική απάντηση στην INF ( 67 ασθενείς)

Φύλο
Άνδρες 15 (22.5%)   Γυναίκες 52 (77.5%)

 

Ηλικία

Εύρος διακυμάνσεως: 18-70 έτη
Διάμεσος τιμή:            27 έτη
Μέσος όρος:                43 έτη
Κατανομή κατά δεκαετίες: 10-19 ετών 1 ασθενής (1.4%), 20-29 ετών 5 ασθενείς (7.3%), 30-39 ετών 24 ασθενείς (36.7%), 40-49 ετών 24 ασθενείς (36.7%), 50-59 ετών 10 ασθενείς (14%), 60-70 ετών 4 ασθενείς (5.8%).

 

Διάρκεια νόσου

Εύρος διακυμάνσεως: 2-30 έτη
Διάμεσος τιμή:            5 έτη
Μέσος όρος:               10 έτη
Κατανομή κατά πενταετίες: 1-5 έτη 11 ασθενείς (16.1%), 6-10 έτη 29 ασθενείς (42.6%), 11-15 έτη 14 ασθενείς (22%), 16-20 έτη 7 ασθενείς (10.2%), 21-25 έτη 4 ασθενείς (5.8%), 26-30 έτη 2 ασθενείς (2.8%).

 

Μορφή MS

Yποτροπιάζουσα                            17 ασθενείς (26.4%)
Δευτεροπαθής προοδευτική         34 ασθενείς (50%)
(με ώσεις)
δευτεροπαθής προοδευτική            11 ασθενείς (16.1%)
(χωρίς ώσεις)
πρωτοπαθής προοδευτική                5 ασθενείς (7.3%)

 

EDSS

Εύρος διακυμάνσεως: 1-7.5
Διάμεσος τιμή:            3.5
Μέσος όρος:                3.2
Αναλυτική κατανομή: EDSS 1-4   32 ασθενείς (48.5%), EDSS 4.5-5.5    19 ασθενείς (27.9%), EDSS 6-7.5   16 ασθενείς.

 

Διάρκεια θεραπείας


Εύρος διακυμάνσεως: 18-80 μήνες
Διάμεσος τιμή:            30 μήνες
Μέσος όρος:                25 μήνες
Αναλυτική κατανομή: 1.5-2 έτη 34 ασθενείς (51%), 2-3 έτη 23 ασθενείς (33%), 3-4 έτη 4 ασθενείς (8%), 4-5 έτη 3 ασθενείς (5%), 5-6 έτη 1 ασθενής (1.5%), 7-7.5 έτη 1 ασθενής (1.5%).

 

Είδος INF

Betaferon®         20 ασθενείς (29.8%)
Avonex®           37 ασθενείς (55.2%)
Rebif®              10 ασθενείς (15%)

 

ΣΥΝΟΠΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Θεραπεία με INF:  160 ασθενείς
Θετική απάντηση:   93 ασθενείς (58.1%)
Αρνητική απάντηση:  67 ασθενείς (41.9%)

 

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η INF β προέρχεται από τους ινοβλάστες, τα μακροφάγα και τα επιθηλιακά κύτταρα. Το μόριό της περιέχει 166 αμινοξέα και έχει τις εξής ιδιότητες: 1. ελαττώνει την παραγωγή της ζελα­τινάσης β πού αποτελεί το υπόστρωμα μεταλλοπρωτεασών που διευκολύνουν την είσοδο των λεμφοκυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). 2.τροποποιεί την λειτουργία των Τ λεμφο­κυττάρων και μειώνει την παραγωγή INF-γ, TNF-α και λεμφοτοξίνης. 3. ελαττώνει την έκφραση των MHC-II πρωτεϊνών των μονοκυττάρων( μειωμένη παρουσίαση αντιγόνου). 4.προκαλεί αρνητική ρύθμιση των μορίων Β 1-7 των Β λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα ενεργοποιήσεως των Th-1 λεμφοκυττάρων. 5. αυξάνει την παραγωγή του NGF. 6.προκαλεί θετική ρύθμιση της IL-10 και IL-4 οι οποίες καταστέλλουν τα Th-1, INF-γ και ΤNF-α. 7. αυξάνει τα επίπεδα της 2,5 ολιγοαδενυλικής συνθετάσης. 8. μειώνει την παραγωγή ΝΟ.
Κατευθυντήριες γραμμές για την χρήση INF στην MS ( Goodin 2002)

  1. Η INF-β μειώνει το ποσοστό υποτροπών (κλινικά και MRI ),μειώνει τον συνολικό αριθμό Τ2 εστιών ενώ πιθανότατα επιβραδύνει την πρόοδο της αναπηρίας.
  2. πρέπει να χρησιμοποιείται στην RR, την SP με ώσεις και στο πρώτο απομυελινωτικό επεισόδιο.
  3. πιθανώς στην RR και τα πρώιμα στάδια της MS τα αποτελέσματα είναι καλλίτερα.
  4. η οδός χορηγήσεως της INF δεν έχει σχέση με την αποτελεσματικότητα αλλά με την εμφάνιση παρενεργειών. Δεν είναι γνωστές κλινικές διαφορές μεταξύ των διαφόρων τύπων INF.
  5. πιθανώς υπάρχει συσχέτιση δόσεως και θεραπευτικής απαντήσεως όμως εν μέρει οφείλεται στην συχνότητα χορηγήσεως της INF.
  6. η INF προκαλεί την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων, λιγότερο στην INF-β-1α απ ότι στην INF-β-1β. Ίσως η παρουσία τους μειώνει την αποτελεσματικότητα της INF. Η κλινική χρησιμότητα μετρήσεως εξουδετερωτικών αντισωμάτων είναι αμφίβολη.

Παγκοσμίως υπάρχουν 2.500.000 ασθενείς με MS ενώ στην Ελλάδα υπερβαίνουν τις 9.000. Εξ αυτών 55-60% είναι υπό θεραπεία με INF.
Με βάση πολλές κλινικές μελέτες μόνο το 30-40% των υπό θεραπεία ασθενών απαντούν θετικά στην INF. To ποσοστό των ασθενών πού ήταν ελεύθεροι υποτροπών ήταν για το AVONEX 38% (Jacobs 1996), για το REBIF  32% (PRISMS 1998) και για το BETAFERON 31% ( INF Study Group 1995).
Στη δική μας μελέτη σε σύνολο 160 ασθενών θετική ανταπόκριση στη θεραπεία με INF παρουσίασε το 58% (93/160). Αν αφαιρέσουμε 11 ασθενείς με SP χωρίς ώσεις και 5 ασθενείς με PP χωρίς ώσεις όπου δεν υπάρχει επίσημη ένδειξη χορηγήσεως INF (Paty 1993, European Study Group on INF 1998)  τότε το ποσοστό των ασθενών πού απαντούν θετικά στην αγωγή με INF ανέρχεται σε 64% (93/144).
Τα υψηλά ποσοστά επιτυχίας στους δικούς μας ασθενείς ερμηνεύονται διότι:
Α. 9.3% των ασθενών είχαν πρώτο απομυελινωτικό επεισόδιο (15/160) και 53% είχαν RR (85/160).
Β. 73% των ασθενών είχαν μικρή αναπηρία  EDSS 1-4 (73/160).
Γ. 30% των ασθενών είχαν μικρή διάρκεια νόσου 1-5 έτη (48/160).
Δ. 80% των ασθενών είχαν διάρκεια θεραπείας 1-3 έτη (129/160).
Τα ιδιαίτερα ικανοποιητικά αποτελέσματά μας δεν αποτελούν έκπληξη εάν λάβουμε υπ' όψη ότι απλώς εφαρμόσαμε τις κατευθυντήριες οδηγίες και χορηγήσαμε την INF στα πρώιμα στάδια της νόσου όταν η νόσος εμφανίζει εξάρσεις- υφέσεις και η αναπηρία είναι μικρή ή ανύπαρκτη ( Cohen 2001, Comi 2001, Jacobs 2000).Αυτό πού μένει να αποδειχθεί είναι η παράταση της θετικής δράσεως της INF σε βάθος χρόνου.

 

 

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Cohen JA, Goodman AD. INFb-1a in SPMS (IMPACT ).Neurology 2001; 56(suppl 3): A148-A149.
2. Comi G, Filippi M. Effect of early INF treatment on conversion to definite MS.Lancet 2001; 357: 1576-1582
3. European Study Group on INFb-1b in SPMS.Lancet 1998; 352: 1491-1497
4. Goodin DS, Frohman GP. Disease modifying therapies in MS. Neurology 2002; 58: 169-178
5. The INFb MS Study Group. INF beta-1b in the treatment of MS. Neurology 1995; 45: 1277-1285
6. Jacobs LD, Cookfair DL. Itramuscular INF beta-1a for disease progression in RRMS. Ann Neurol 1996; 39: 285-294
7. Jacobs LD, Beck RW. CHAMPS Study Group .Intramuscular INFbeta-1a therapy in first demyelinating event in MS. N Engl J Med 2000; 343: 898-904
8. Paty DW, Li DKB. INFbeta-1b in RRMS, MRI analysis. Neurology 1993; 43: 662-667
9. PRISMS Study Group, INFbeta-1a in RRMS. Lancet 1998; 352: 1498-1504